2月16日，國際期刊《Nature Communications》在線刊發(fā)了化學與化工學院鐘芳銳教授和廖榮臻教授的最新合作研究成果“Accessing ladder-shape azetidine-fused indoline pentacycles through intermolecular regiodivergent aza-Paternò-Büchi reactions”。該論文發(fā)展了一種N-磺酰亞胺與吲哚或其他雜環(huán)化合物的分子間能量轉移[2+2]光環(huán)加成反應，該能量轉移催化反應具有條件溫和、底物范圍廣、產(chǎn)率高、區(qū)域選擇可控發(fā)散、非對映選擇性專一等特點，為具有張力構象的氮雜環(huán)丁烷并吲哚啉三維分子結構的合成提供了一條簡單高效的合成策略，并且通過機理實驗和DFT計算對光催化反應機理進行了詳細研究。
氮雜環(huán)丁烷（吖丁啶）是有機合成中一類重要的飽和四元含氮雜環(huán)化合物，它不僅是有機合成中的重要原料、中間體、催化劑，也是氨基酸、生物堿、藥物活性分子的重要結構單元。然而由于缺乏有效的合成方法，在目前的藥物開發(fā)中，具有剛性構象、三維幾何結構的氮雜環(huán)丁烷小分子具有較大的研究潛力，然而實現(xiàn)此類分子由Sp2雜化的砌塊到Sp3雜化的三維分子產(chǎn)物的簡潔合成仍頗具挑戰(zhàn)，限制了此類三維復雜分子在生物活性分子的合成中的應用。
圖1. 論文的研究構思
為了解決這一問題，基于課題組已有的研究基礎，我們課題組在此提出一種可見光促進的分子間能量轉移去芳構化策略，使用噻噸酮作為三線態(tài)光敏劑催化分子間氮雜-[2+2]光環(huán)加成反應（aza-Paternò-Büchi反應）。該反應可以將平面砌塊快速地組裝成具備連續(xù)季碳中心、不同的頭對頭/頭對尾區(qū)域選擇性以及絕對的exo立體選擇性的梯形多環(huán)氮雜環(huán)丁烷并吲哚啉。該反應體系針對吲哚類天然產(chǎn)物分子（色胺、色醇、褪黑素等）也適用，反應可以放大至克級實驗，并且體現(xiàn)出較高的產(chǎn)率和非金屬綠色可持續(xù)性。
圖2. 能量轉移催化[2+2]環(huán)加成構建吖丁啶的反應機理
為了進一步催化機理，作者開展了紫外吸收實驗、循環(huán)伏安和Stern-Volmer猝滅實驗，證明了亞胺底物和吲哚類底物均可猝滅光敏劑的激發(fā)態(tài)，但前者占主導地位。DFT機理研究揭示了區(qū)域和立體選擇性的來源，N原子上的自旋密度較高，鍵形成的位置與自旋密度的位置有關，造成不同路徑中的中間體存在顯著的能量差異，使得本反應中C-N鍵優(yōu)先成鍵，這顯著區(qū)別于傳統(tǒng)aza-Paternò-Büchi反應中的C-C鍵優(yōu)先成鍵。參考DrugBank數(shù)據(jù)庫的結構數(shù)據(jù)，該反應的產(chǎn)物呈現(xiàn)出顯著的三維立體性，其中許多產(chǎn)物的3D評分位于數(shù)據(jù)庫中的前0.5%，此研究有效地豐富了具有高分子復雜性和未知拓撲化學空間結構的三維分子的合成工具箱。
圖3. 產(chǎn)物的三維分數(shù)評價
鐘芳銳教授和廖榮臻教授為本文的共同通訊作者，化學與化工學院2019級博士研究生黃建建和化學與化工學院2019級碩士研究生周太平為論文的共同第一作者，華中科技大學為唯一通訊單位。該項工作得到了國家重點研發(fā)計劃（2021YFF1200203，2018YFA0903500）、深圳市科技創(chuàng)新委員會（JCYJ20220530160805011），華中科技大學交叉研究計劃（2023JCYJ001）等項目的資助。
文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-45687-0
